Neoplasma
merupakan abnormalitas pertumbuhan sel baru yang berlebihan. Pertumbuhannya
tidak terkendali dan tidak terkoordinasi pada jaringan normal disekitarnya. Susunan
jaringan baru yang tumbuh tidak teratur dan tidak memiliki fungsional. Sel ini
terus bereplikasi, mengabaikan sepenuhnya regulasi yang mengendalikan
pertumbuhan sel normal. Secara umum neoplasma disebut juga dengan tumor. Tumor
merupakan pembengkakan atau tonjolan, namun bukan berarti semua tonjolan itu
tumor. Istilah tumor dalam ruang lingkup onkologi adalah massa neoplastik yang
menyebakan tonjolan pada permukaan tubuh. Sel neoplastik adalah sel yang telah
bertransformasi. Penyebabnya adalah adanya mutasi genetik, diperkirakan
kerusakan pada DNA merupakan penyebab utama terjadinya neoplasma.
Karsinogenesis
atau disebut juga onkogenesis merupakan proses produksi kanker yang sifatnya
bertahap. Agar sel memulai untuk membelah secara tidak terkontrol, gen-gen yang
meregulasi pertumbuhan harus mengalami disregulasi. Terdapat dua kelas gen yang
berperan dalam proses karsinogenesis, yaitu protoonkogen dan tumor suppresor
genes. Protoonkogen ketika diaktivasi oleh mekanisme mutasi menghasilkan
sinyal positif ploriferatif untuk tumor. Sebaliknya, tumor supressor genes menghentikan
pertumbuhan neoplastik dari sel dan harus di non-aktifkan atau dihilangkan pada
sel tumor. Umumnya, tahapan beberapa kali mutasi terhadap gen-gen ini
diperlukan agar sel normal dapat berubah menjadi sel kanker. Mutasi terhadap
gen-gen ini menyediakan sinyal untuk sel tumor agar memulai membelah secara
tidak terkendali.
Onkologi
membagi neoplasma menjadi dua jenis, jinak dan ganas. Tumor dikatakan jinak
jika sifatnya lokal, tidak menyebar pada tempat lain, dapat dihilangkan dengan
operasi pengangkatan tumor, dan tidak menyebabkan kematian kecuali lokasi
tumornya mengganggu fungsi tubuh yang vital. Sedangkan tumor ganas, dapat
menyerang dan menghancurkan struktur disekitarnya, menyebar pada situs yang
jauh atau metastasis, dapat tumbuh kembali setelah diangkat atau diradiasi dan menyebabkan
kematian. Tumor ganas inilah yang sering kita dengar dengan istilah kanker.
Perbedaan tumor jinak dan ganas adalah diferensiasi dan anaplasia, laju
pertumbuhan, invasi lokal, dan metastasis.
Metastasis
didefinisikan sebagai penyebaran kanker dari organ satu ke organ lainnya atau
bagian organ lainnya. Penyebaran sel kanker di tubuh terjadi dari satu atau
lebih rute metastasis :
- Penyebaran Limfogenik : melalui pembuluh limfa, utamanya melalui limfonodus
- Penyebaran Hematogenik : melalui pembuluh darah menuju organ yang jauh
- Penyebaran Transkoelomik : melalui kontak langsung antar permukaan serosa pada ronga perut
Penyebaran
limfogenik dari sel kanker termasuk invasi pembuluh limfa dan transport pada
sistem limfatik ke limfonodus regional dan organ yang jauh. Biasanya
dikombinasi dengan penyebaran hematogenik. Untuk penyebaran hematogenik, sel
tumor harus menginvasi pembuluh darah terdekat untuk memperoleh akses ke
sirkulasi dan kemudian ditransportasikan pada pembuluh darah ke tempat yang
jauh. Hanya sebagian kecil tumor seperti osteosarkoma anjing yang bermetastasis
secara eksklusif dengan hematogen dan biasanya tidak terjadi metastasis limfo
nodus. Kanker pankreas, ovarium, dan mesotelioma sering kali menyebar dengan
metastasis transkoelomik dan sering kali dengan kombinasi dua rute metastasis
lain. Metastasis transkoelomik meliputi implantasi langsung sel tumor pada
permukaan serosa organ yang berdekatan.
Metastasis
jauh, yang didasarkan pada hematogen dan seringkali pada penyebaran limfogenik
sebelumnya, dapat digambarkan sebagai ‘metastatic cascade’ atau kaskade
metastasis, yang terdiri dari lima langkah utama :
- Longgarnya kontak pada sel yang berdekatan
- Invasi pada sekeliling matriks ekstraseluler (ECM) dan pembuluh-pembuluh, seringkali dikaitkan dengan transisi epitel-mesenkimal (EMT)
- Daya tahan di aliran darah sebagai sel tumor yang bersirkulasi (CTC)
- Ekstravasasi dan pembentukan mikrometastasis
- Pengembatan makrometastasis
Tahap
pertama dari kaskade metastasis adalah pemisahan sel yang berpotensi metastasis
dari sel yang berdekatan. Seringkali diasosiasikan dengan penurunan regulasi
protein adhesi pada sel, seperti E-cadherin dan kehilangan kontak sel.
Gambar:
Kaskade metastasis; Pembentukan dan penyebaran metastasis (Oleh Penulis,
disarikan dari Klopfleisch (2016))
Sebaliknya,
protein yang penting dalam invasi dan migrasi melalui matriks ekstraseluler
regulasinya meningkat. Faktor-faktor ini termasuk CD44 dan focal adhesion
kinase (FAK) untuk interaksi matriks sel dan juga metaloproteinase matriks
untuk perlonggaran matriks ekstraseluler. Pemisahan sel epitel neoplastik dari
sel disekitarnya dan invasi matriks ekstraseluler dikaitkan dengan adanya
perubahan pada bentuk sel epitel neoplastik dari bentuk poligonal menjadi
bentuk mesenkimal (bentuk spindel), yang disebut dengan proses transisi epitel-mesenkim
(EMT/epithelial-mesenchymal transisition). Belum jelas apakah sel
sarkoma mesenkim mengalami transisi seperti ini. Proses invasif ini dipengaruhi
oleh stem sel stromal disekelilingnya dan makrofag, yang berkontribusi dalam
metaloproteinase matriks.
Setelah
invasi pembuluh, sel tumor ditransportasikan secara individu atau dalam klaster
kecil oleh aliran darah dan disebut dengan sel tumor yang bersirkulasi (CTC/circulating
tumor cells). Ada banyak usaha untuk
mengembangkan metode biopsi cairan untuk mendeteksi CTC pada sampel darah
pasien dengan potensi metastasis tumor, yang mana kurang invasif dan lebih
informatif terhadap status penyakit sebenarnya dibanding biopsi tumor primer.
Studi pertama mengindikasikan bahwa CTC pada tumor mammae anjing dapat
dideteksi pada darah perifer menggunakan marka CLDN7, CRYAB, ATP8B1, dan
EGFR. Keberadaan mereka secara spesifik dan sensitif berkaitan dengan
pengembangan penyakit metastatik pada anjing. Walaupun tumor primer menanamkan ribuan
atau jutaan sel tumor pada sirkulasi, keberadaan mereka biasanya dalam jumlah
kecil yaitu < 10 CTC per mililiter darah dan per 1 juta leukosit darah
perifer. Sebagai tambahan, tidak semua sel tumor yang bersirkulasi ada
relevansi secara klinis. Diasumsikan bahwa < 0.1 % dari CTC mampu
menimbulkan penyakit makro-metastatik dan jumlah total pada darah tidak
berhubungan dengan pengembangan metastasis.
Pertanyaan
mengapa dan dimana CTC berekstravasasi dan membentuk metastasis masih belum
diketahui. Namun demikian jelas bahwa tumor metastasik yang berasal dari
seluler yang berbeda memiliki pola metastasis yang khas pada organ yang spesifik.
Sebagai contoh, tumor mammae anjing dan osteosarkoma paling sering bermetastasis
ke paru-paru, sementara karsinoma paru kucing sering bermetastasis ke phalanx
distal. Disisi lain, organ-organ tertentu seperti jantung atau kulit jarang
terpengaruh oleh metastasis. Pola metastasis ini dijelaskan dengan teori “seed
and soil” atau “benih dan tanah”. Diibaratkan bahwa sel tumor adalah benih
akan membentuk makro metastasis atau mirkometastasis hanya pada organ
(diibaratkan sebagai tanah) yang sesuai. Benih akan tumbuh pada tanah yang sesuai.
Faktor-faktor yang membuat suatu organ atau jaringan cocok untuk metastasis masih
belum diketahui, meskipun ada upaya penelitian yang intens. Identifikasi
faktor-faktor ini sangat menarik karena mereka akan memungkinkan pengembangan
terapi yang ditargetkan untuk mencegah penyakit metastasis. Sejauh ini
penelitian tentang metastasis pada tulang telah berkembang paling jauh karena
relevansinya dengan pengobatan manusia. Ada beragam mekanisme dan faktor yang
terlibat dalam penyebaran tumor dan kolonisasi tulang secara mikro. Sekresi
dari chemokin CXLC12, CXCL13¸ dan lain-lain dan receptor activator of
nuclear factor-kB ligand (RANKL) oleh osteoblas dan sel stroma sumsum
tulang kemungkinan terlibat dan menarik sel kanker ke sumsum tulang.
Pembentukan
mikrometastasis merupakan tahap berikutnya setelah ekstravasasi CTC. Mikrometastasis
sangat sering ditemui secara klinis dibanding makrometastasis. Mereka berupa
grup kecil dari sel tumor yang lambat pertumbuhannya atau sel tumor yang sedang
pada masa dorman/istirahat, seringkali tidak terdeteksi oleh teknologi
pencitraan yang umum. Pada tahap selanjutnya, tumor mikrometastatik harus beradaptasi
pada lingkungan mikro jaringan yang baru dan berkembang menjadi makrometastasis,
proses ini disebut dengan kolonisasi. Kolonisasi sepertinya sulit untuk sel
tumor. Diasumsikan bahwa dari jutaan sel tumor pada sirkulasi, hanya beberapa saja
yang mampu membentuk mikrometastasis. Kebanyakan mikrometastasis tetap berada pada
kondisi dormansi. Dormansi didefinisikan sebagai kondisi dimana sel kanker tidak
membelah atau berproliferasi, selama masa dormansi mereka tetap pada stadium G0
atau G1 pada siklus sel dan menunggu sinyal untuk berproliferasi lagi.
DAFTAR
PUSTAKA
Barett,
J. 1993. Mechanism of multistep carcinogenesis and carcinogen risk assessment. Environ
Health Perspect 100:9-20
Belikov,
AV. 2017. The number of key carcinogenic events can be predicted from cancer
incidence. Scientific Reports. 7 (1): 12170
Copper,
GM. 2000. The cell: a molecular approach. Washington: ASM Press
Klopfleisch,
R. 2016. Basic Principles of Carcinogenesis dalam Veterianry Oncology. Germrany:
Springer
Vegad,
JL. 2008. A Textbook of Veterinary General Pathology. India. International Book
Distributing Co.
Vogelstein
B, Kinzler KW. 2004. Cancer genes and the pathways they control. Nature
Medicine. 10 (8): 789–99
Villalobos,
A., Kaplan, L. 2018. Canine and Feline Geriatric Oncology. 2nd Ed. USA:
Wiley Blackwell pp. 13-14.
Comments
Post a Comment